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Investigadores israelíes descubrieron que la inestabilidad cerebral al dormir y la anestesia subyacen el de Alzheimer

Por M S
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Itongadol.- Los investigadores de la Universidad de Tel Aviv creen que los estados de baja excitación, como el sueño y la anestesia, ponen al descubierto fallos en un mecanismo que regula la estabilidad de la actividad cerebral en la fase temprana y presintomática de la enfermedad de Alzheimer. Este descubrimiento abre el camino al diagnóstico precoz de la enfermedad. Un tratamiento existente para la esclerosis múltiple podría ayudar a estabilizar la actividad cerebral en la fase inicial de la enfermedad.

Un nuevo estudio de la Universidad de Tel Aviv ha revelado una actividad cerebral patológica que precede en muchos años a la aparición de los primeros síntomas del Alzheimer: el aumento de la actividad en el hipocampo durante la anestesia y el sueño, resultado de un fallo en el mecanismo que estabiliza la red neuronal. Los investigadores creen que el descubrimiento de esta actividad anormal durante estados cerebrales específicos podría permitir un diagnóstico precoz del Alzheimer, lo que a la larga conduciría a un tratamiento más eficaz de una enfermedad que aún carece de terapias efectivas.

El estudio fue dirigido por la profesora Inna Slutsky y los estudiantes de doctorado Daniel Zarhin y Refaela Atsmon de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol de la Universidad de Tel Aviv. Otros participantes en el estudio son: La Dra. Antonella Ruggiero, Halit Baeloha, Shiri Shoob, Oded Scharf, Leore Heim, Nadav Buchbinder, Ortal Shinikamin, la Dra. Ilana Shapira, el Dr. Boaz Styr y la Dra. Gabriella Braun, todos ellos del laboratorio del Prof. Slutsky. La colaboración con los equipos de laboratorio del Prof. Yaniv Ziv, del Instituto Weizmann, y del Prof. Yuval Nir, de la TAU, fue esencial para el proyecto. La profesora Tamar Geiger, el Dr. Michal Harel y el Dr. Anton Sheinin de la Universidad de Tel Aviv, así como investigadores de Japón, también contribuyeron al estudio. El artículo se publicó en la prestigiosa revista científica Cell Reports.

El profesor Slutsky expresó: «Según el reciente estudio publicado este mes en la revista Lancet Public Health, el número de personas con demencia en todo el mundo aumentará de 50 millones en 2019 a más de 150 millones en 2050, y crecerá un ~370% en el norte de África y Medio Oriente. En Israel, se prevé un aumento del 145%, en comparación con el ~74% en Europa Occidental. Este enorme aumento de la prevalencia del Alzheimer debido al incremento previsto del crecimiento de la población y de la esperanza de vida continuará a menos que desarrollemos tratamientos eficaces. Esto es claramente una alerta para invertir en la investigación de la demencia y su forma más frecuente: la enfermedad de Alzheimer».

»Las innovadoras tecnologías de imagen desarrolladas en los últimos años han revelado que los depósitos de amiloide, sello distintivo de la patología de la enfermedad de Alzheimer, se forman en los cerebros de los pacientes hasta 10-20 años antes de la aparición de los síntomas típicos, como el deterioro de la memoria y el declive cognitivo. Por desgracia, la mayoría de los esfuerzos por tratar la enfermedad de Alzheimer reduciendo la cantidad de proteínas beta amiloides y su agregación han fracasado. Si pudiéramos detectar la enfermedad en la fase presintomática y mantenerla en una fase latente durante muchos años, sería un gran logro en este campo. Creemos que la identificación de una firma de actividad cerebral aberrante en la fase presintomática del Alzheimer y la comprensión de los mecanismos que subyacen a su desarrollo son la clave para un tratamiento eficaz».

Los investigadores utilizaron modelos animales de Alzheimer, centrándose en la región del hipocampo del cerebro, que desempeña un papel clave en los procesos de memoria, y que se sabe que está deteriorada en los pacientes de Alzheimer. Al principio, midieron la actividad celular en el hipocampo cuando el animal modelo estaba despierto, activo y explorando su entorno. Para ello utilizaron métodos avanzados que miden la actividad cerebral con una resolución de neuronas individuales.

Daniel Zarhin dijo: «En estudios anteriores se examinó la actividad celular en el cerebro de animales anestesiados en un modelo de Alzheimer y se encontró un exceso de actividad en el hipocampo y el córtex. Para mi sorpresa, cuando examiné los animales modelo, no encontré ninguna diferencia entre la actividad de las neuronas y las sinapsis en su hipocampo y la actividad correspondiente en el grupo de control de animales sanos».

A la luz de estos resultados, los investigadores decidieron examinar la actividad del hipocampo en otros estados de conciencia: bajo anestesia y durante el sueño natural. Refaela Atsmon explicó: «Se sabe que la actividad neuronal del hipocampo disminuye durante el sueño en animales sanos. Pero cuando examiné animales modelo en fases tempranas del Alzheimer, descubrí que su actividad en el hipocampo seguía siendo alta incluso durante el sueño. Esto se debe a un fallo en la regulación fisiológica, nunca antes observado en el contexto de la enfermedad de Alzheimer». Daniel Zarhin descubrió una desregulación similar en animales modelo bajo anestesia: la actividad neuronal no decae, las neuronas funcionan de forma demasiado sincronizada y se forma un patrón eléctrico patológico, similar a las crisis «tranquilas» de los pacientes epilépticos. Halit Baeloha, que investiga los problemas de sueño relacionados con la enfermedad de Alzheimer, subraya que la alteración descubierta comienza antes de la aparición de los típicos trastornos del sueño observados en los enfermos de Alzheimer.

El profesor Slutsky agregó que: «Descubrimos que los estados cerebrales que bloquean las respuestas al entorno -como el sueño y la anestesia- exponen una actividad anormal que permanece oculta cuando el animal está despierto, y esto ocurre antes de que se observen los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Aunque esta actividad anormal puede detectarse durante el sueño, es mucho más frecuente bajo anestesia. Por lo tanto, sería importante comprobar si la anestesia breve puede utilizarse para el diagnóstico precoz del Alzheimer».

En la siguiente fase del estudio, los investigadores se preguntaron cuál era la causa de esta anomalía. Para ello, se basaron en los hallazgos de estudios anteriores del laboratorio del profesor Slutsky y de otros investigadores sobre la homeostasis de las redes neuronales: cada circuito neuronal tiene un punto de actividad establecido, mantenido por numerosos mecanismos estabilizadores. Estos mecanismos se activan cuando se altera el equilibrio, restaurando la actividad neuronal a su punto de referencia original.

¿Es una alteración de estos mecanismos homeostáticos la principal causa de la actividad cerebral aberrante durante el sueño y la anestesia en los modelos animales de la enfermedad de Alzheimer? Para comprobarlo, la Dra. Antonella Ruggiero examinó el efecto de varios anestésicos sobre las neuronas cultivadas en un chip y descubrió que reducen el punto de ajuste de la actividad neuronal. En las redes neuronales sanas, la actividad se mantuvo baja a lo largo del tiempo, pero en las redes neuronales que expresan mutaciones familiares de Alzheimer, el punto de ajuste reducido se recupera rápidamente, a pesar de la presencia de anestésicos. En otro experimento, la Dra. Ruggiero aumentó la actividad neuronal y, una vez más, descubrió un fallo en los mecanismos responsables de restaurar la actividad a su punto de ajuste normal en las neuronas que expresan mutaciones de Alzheimer.

Los investigadores trataron ahora de examinar un posible fármaco para el mecanismo regulador deteriorado. El profesor Slutsky expresó: «La inestabilidad en la actividad neuronal que encontramos en este estudio es conocida por la epilepsia. En un estudio anterior descubrimos que un fármaco existente para la esclerosis múltiple podría ayudar a los pacientes de epilepsia al activar un mecanismo homeostático que reduce el punto de ajuste de la actividad neuronal». La estudiante de doctorado Shiri Shoob examinó el efecto del fármaco sobre la actividad del hipocampo en el modelo animal del Alzheimer y descubrió que en este caso también el fármaco estabiliza la actividad y reduce la actividad patológica observada durante la anestesia».

El profesor Slutsky concluyó: «Los resultados de nuestro estudio pueden ayudar al diagnóstico precoz del Alzheimer, e incluso proporcionar una solución para la inestabilidad de la actividad neuronal en la enfermedad de Alzheimer. En primer lugar, descubrimos que la anestesia y los estados de sueño exponen la actividad cerebral patológica en las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer, antes del inicio del deterioro cognitivo. También propusimos la causa de la actividad patológica: el fallo de un mecanismo homeostático muy básico que estabiliza la actividad eléctrica en los circuitos cerebrales. Por último, demostramos que un medicamento conocido para la esclerosis múltiple suprime este tipo de actividad cerebral aberrante inducida por la anestesia».

Los investigadores planean ahora colaborar con centros médicos de Israel y de todo el mundo para comprobar si los mecanismos descubiertos en modelos animales pueden identificarse también en pacientes con la enfermedad de Alzheimer en fase inicial. Para ello, proponen incorporar la monitorización del EEG a los procedimientos quirúrgicos, para medir la actividad cerebral de los pacientes bajo anestesia. Esperan que sus hallazgos favorezcan el diagnóstico precoz y el desarrollo de fármacos para la forma más común de demencia de inicio tardío.

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