El descubrimiento podría conducir a un tratamiento eficaz para este fenómeno mortal.
Itongadol/Agencia AJN.- Un estudio internacional de gran escala, liderado por investigadores de la Facultad Gray de Ciencias Médicas y de la Salud de la Universidad de Tel Aviv (TAU, por sus siglas en inglés), descubrió un mecanismo que permite que el cáncer de mama envíe metástasis al cerebro, una situación altamente letal para la que actualmente no existe un tratamiento eficaz. Los hallazgos podrían permitir el desarrollo de nuevos fármacos y sistemas de monitoreo personalizados para la detección temprana y el tratamiento de las metástasis cerebrales.
El estudio, considerado revolucionario, fue dirigido por los profesores Uri Ben-David y Ronit Satchi-Fainaro, junto con las investigadoras Kathrin Laue y Sabina Pozzi de sus laboratorios en la Facultad Gray de Ciencias Médicas y de la Salud de la TAU, en colaboración con decenas de investigadores de 14 laboratorios de seis países (Israel, Estados Unidos, Italia, Alemania, Polonia y Australia). El artículo fue publicado en la revista Nature Genetics.
Tras la publicación de la investigación, la profesora Satchi-Fainaro explicó: “La mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer no son causadas por el tumor primario, sino por sus metástasis en órganos vitales. Entre ellas, las metástasis cerebrales son de las más letales y difíciles de tratar. Una de las principales preguntas aún sin resolver en la investigación del cáncer es por qué ciertos tumores hacen metástasis en órganos específicos y no en otros. A pesar de la importancia de este fenómeno, se sabe muy poco sobre los factores y mecanismos que lo permiten. En este estudio unimos fuerzas para profundizar nuestra comprensión y buscar respuestas”.
El estudio combinó dos enfoques distintos de investigación oncológica: el laboratorio de la profesora Satchi-Fainaro, que estudia las interacciones entre las células cancerosas y su entorno (el microambiente tumoral), y el laboratorio del profesor Ben-David, que investiga las alteraciones cromosómicas que caracterizan a las células cancerosas. El trabajo incluyó numerosos métodos y tecnologías científicas, entre ellos el análisis de datos clínicos y genómicos de tumores de pacientes con cáncer de mama, experimentos genéticos, bioquímicos, metabólicos y farmacológicos en células cancerosas cultivadas, y experimentos funcionales en ratones.
Los investigadores identificaron primero una alteración cromosómica específica en células de cáncer de mama que predice una alta probabilidad de desarrollar metástasis cerebrales.
En ese sentido, el profesor Ben-David detalló: “Descubrimos que cuando el cromosoma 17 de una célula cancerosa pierde una copia de su brazo corto, las probabilidades de que esa célula envíe metástasis al cerebro aumentan considerablemente. También descubrimos que la razón es la pérdida de un gen importante ubicado en ese brazo. Ese gen es p53, conocido como ‘el guardián del genoma’, que desempeña un papel crucial en la regulación del crecimiento y la división celular. Descubrimos que la ausencia de un p53 funcional es esencial para la formación y proliferación de metástasis cancerosas en el cerebro. Cuando inyectamos en cerebros de ratones células cancerosas con o sin p53 funcional, encontramos que aquellas con actividad alterada de p53 prosperaban mucho más. Buscamos comprender el mecanismo que provoca este fenómeno”.
“El entorno cerebral es fundamentalmente diferente del de la mama, donde se desarrolla el tumor primario, y la pregunta es cómo una célula de cáncer de mama, adaptada a su entorno original, puede ajustarse a uno tan distinto. Según nuestros hallazgos, esta adaptación está estrechamente vinculada al deterioro del gen p53. Descubrimos que p53 regula la síntesis de ácidos grasos, un proceso metabólico particularmente vital en el entorno cerebral. Esto significa que las células con p53 dañado, o sin p53, producen más ácidos grasos que las células normales, lo que a su vez les permite crecer y dividirse más rápidamente en el cerebro”, agregó Satchi-Fainaro.
La siguiente fase del estudio se centró en los componentes del entorno cerebral y en la comunicación entre las células cerebrales y las cancerosas. Los investigadores identificaron una interacción intensificada entre las células cancerosas con p53 dañado y los astrocitos, células de soporte del cerebro que secretan sustancias que ayudan a las neuronas. En ausencia de p53, las células cancerosas secuestran las sustancias secretadas por los astrocitos y las utilizan para producir ácidos grasos.
A su vez, los investigadores identificaron una enzima específica llamada SCD1, una enzima clave en la síntesis de ácidos grasos, cuyos niveles de expresión y actividad son significativamente más altos en las células cancerosas con p53 deteriorado o ausente.
“Una vez que identificamos el mecanismo y a sus actores principales, buscamos utilizar los hallazgos para encontrar un posible fármaco contra las metástasis cerebrales. Elegimos centrarnos en la enzima SCD1 y probamos la eficacia de varios medicamentos que inhiben su actividad y que actualmente están en desarrollo. Estos fármacos fueron concebidos originalmente para otras enfermedades, pero descubrimos que la inhibición de SCD1 en células metastásicas cerebrales con p53 alterado fue eficaz y obstaculizó significativamente el desarrollo y la proliferación de las metástasis cancerosas, tanto en ratones como en muestras de metástasis cerebrales de mujeres con cáncer de mama”, señaló Ben-David
Los investigadores destacaron que sus hallazgos también podrían ayudar a médicos y pacientes a predecir la evolución de la enfermedad. Incluso en una etapa temprana del cáncer de mama, es posible identificar si existe una mutación en p53 (o una deleción del brazo corto del cromosoma 17), lo que aumenta significativamente el riesgo de desarrollar metástasis cerebrales más adelante. Por ejemplo, los médicos podrían evitar prescribir tratamientos biológicos agresivos con efectos secundarios severos a pacientes que no presentan un alto riesgo de metástasis cerebrales, mientras que optarían por tratamientos más agresivos cuando el riesgo sea elevado.
Además, los médicos serían capaces de adaptar el seguimiento al nivel de riesgo de cada paciente, por ejemplo mediante resonancias magnéticas cerebrales frecuentes en quienes presenten un riesgo aumentado. Este tipo de monitoreo intensivo permitiría una detección y un tratamiento tempranos, incrementando significativamente las posibilidades de recuperación.
“En este estudio unimos fuerzas en un amplio esfuerzo internacional para abordar una cuestión de enorme importancia: ¿cuál es el mecanismo que permite que el cáncer de mama haga metástasis en el cerebro? Identificamos varias características de las células cancerosas vinculadas causalmente a este fenómeno mortal, y los hallazgos nos permitieron proponer nuevos objetivos terapéuticos para las metástasis cerebrales, una condición para la que actualmente no existe un tratamiento eficaz. Asimismo, probamos medicamentos que inhiben un mecanismo metabólico específico, los inhibidores de SCD1, y comprobamos que son eficaces contra las metástasis cerebrales. Se espera que nuestros hallazgos mejoren la capacidad de los oncólogos para identificar a pacientes con riesgo elevado y prepararse en consecuencia. Aunque el camino por recorrer sigue siendo largo, el potencial es enorme”, concluyeron los investigadores.
El proyecto recibió apoyo de subvenciones competitivas para investigación de la Fundación Científica de Israel (ISF), el Fondo de Investigación del Cáncer de Israel (ICRF) y la fundación bancaria española “La Caixa”. También forma parte de investigaciones más amplias llevadas a cabo en el laboratorio de la profesora Satchi-Fainaro, financiadas mediante una subvención avanzada y una subvención de prueba de concepto del Consejo Europeo de Investigación (ERC), además del apoyo de la Fundación Kahn. Las investigaciones del laboratorio del profesor Ben-David cuentan con una subvención inicial del ERC.