Itongadol/Agencia AJN.- Itongadol/Agencia AJN.- Un nuevo estudio realizado por científicos del Instituto Weizmann de Ciencias de Israel sugiere que, incluso después de que el intestino parece recuperarse, pueden permanecer cambios duraderos en la matriz extracelular, una red de proteínas y azúcares que rodea y sostiene a las células. Ese daño persistente puede alterar el comportamiento de las células madre intestinales, interferir con la regeneración del revestimiento intestinal y contribuir potencialmente a enfermedades inflamatorias intestinales crónicas como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
El estudio, publicado el miércoles en la revista científica Immunity, fue realizado en los laboratorios de la profesora Irit Sagi y el doctor Moshe Biton, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa del Instituto Weizmann, y estuvo dirigido por el doctor Idan Adir. Los resultados podrían eventualmente contribuir al desarrollo de nuevas formas de identificar a personas en riesgo y de desarrollar tratamientos, aunque el trabajo se realizó principalmente con modelos de ratón y células cultivadas en laboratorio.
El revestimiento del intestino se renueva por completo cada tres a cinco días, una de las tasas de renovación más rápidas del organismo. Esta regeneración es esencial para un tejido expuesto constantemente al desgaste mecánico, las bacterias y otras sustancias potencialmente dañinas.
Los investigadores buscaron determinar si la estructura subyacente que rodea a esas células se recupera con la misma rapidez después de una inflamación.
El tejido que ‘‘recuerda’’
El centro del estudio es la matriz extracelular, o MEC, una estructura formada por proteínas y azúcares que rodea a las células de todo el organismo. Antes considerada poco más que un material de soporte estructural, actualmente se sabe que desempeña un papel importante en la determinación del funcionamiento de las células y en la reparación de los tejidos.
Trabajos anteriores del laboratorio de Sagi ya habían demostrado que la matriz extracelular cambia antes de que se desarrolle por completo una enfermedad inflamatoria intestinal. En un estudio de 2021, el equipo descubrió que el colágeno 18 se acumulaba en el tejido antes de la aparición de la enfermedad, tanto en ratones como en muestras humanas, lo que sugería que podría servir como marcador temprano.
Durante ese trabajo, Adir observó que aparecían cambios similares tanto en ratones con inflamaciones de corta duración como en animales que desarrollaban una enfermedad crónica.
‘‘Así fue como planteamos la hipótesis de que la matriz extracelular tiene una ‘memoria’ y que una lesión inicial grave puede modificarla de manera irreversible’’, explicó Sagi.
Las enfermedades inflamatorias intestinales, como el Crohn y la colitis ulcerosa, se caracterizan por una inflamación crónica y brotes recurrentes. Los investigadores todavía no comprenden por completo por qué una lesión temporal se resuelve en algunas personas mientras que en otras evoluciona hacia una enfermedad crónica.
Sagi y Biton señalaron que las variantes genéticas conocidas explican solo alrededor de una cuarta parte del riesgo, lo que indica que la genética, los factores ambientales y los cambios en el entorno local del intestino desempeñan un papel.
Los nuevos hallazgos agregan otro posible factor: el daño a largo plazo del tejido conectivo que rodea las células intestinales.
Según los investigadores israelíes, el contacto entre las células madre y una matriz extracelular dañada modifica la forma en que esas células se desarrollan. En lugar de producir células normales del revestimiento intestinal, pueden convertirse en células epiteliales proinflamatorias que liberan señales que atraen células inmunitarias, lo que potencialmente genera un ciclo inflamatorio que se retroalimenta.
Daño todavía visible después de 400 días
Para comprobar su teoría, el equipo utilizó modelos de ratón con inflamación intestinal aguda y siguió a los animales durante más de un año.
Los investigadores descubrieron que las células inmunitarias se acumulaban en el revestimiento intestinal durante la inflamación y liberaban enzimas que degradaban la matriz extracelular.
‘‘Un mes después de que comenzara el experimento, los ratones efectivamente se habían recuperado, pero la matriz extracelular se negaba a olvidar la lesión’’, afirmó Sagi.
El tejido no logró regenerarse normalmente y la estructura del intestino permaneció alterada incluso después de 80 días. La matriz extracelular perdió su rigidez normal, se volvió más porosa y continuó presentando anomalías estructurales incluso 400 días después de la inflamación inicial.
Los investigadores utilizaron posteriormente organoides, pequeñas estructuras intestinales tridimensionales cultivadas a partir de células madre en el laboratorio, para comprobar cómo la matriz dañada afectaba a células que, de otro modo, eran saludables.
Cuando cultivaron células madre sanas sobre una matriz extracelular anormal obtenida de ratones durante y después de una inflamación aguda, las células no lograron desarrollarse en tejido intestinal tridimensional normal. En cambio, formaron una capa sin forma definida.
La secuenciación del ARN mostró que las células no maduraron normalmente, sino que se convirtieron en células epiteliales proinflamatorias. Estas células liberaron señales químicas que atrajeron células inmunitarias, creando condiciones que podrían favorecer la persistencia de la inflamación.