Realizó sus estudios en un colegio hebreo de Bialystik, Polonia, donde además se incorporó en 1929 al movimiento juvenil sionista Betar, fundado por Zeev Jabotinsky. Tres años después, al culminar sus estudios secundarios, se trasladó a Varsovia, en cuya universidad estudió Derecho, carrera que completó en la Universidad Hebrea de Jerusalem, cuidad en la que se estableció al concretar su aliá en 1935.
Al radicarse en a Eretz Israel (la Tierra de Israel), se incorporó al Irgún Tzvai Leumí, el grupo de autodefensa judío liderado, desde el exterior, por Jabotinsky, que se oponía a las restricciones que el gobierno del Mandato Británico imponía a la inmigración judía.
Debido a que las actividades del Irgún no eran lo efectivas que consideraba necesarias, Shamir se retiró del mismo y se integró al LEHI – Lojamei Jerut Israel (Luchadores por la libertad de Israel) o Grupo Stern, que si bien también planteaba la necesidad de establecer un Estado judío en el territorio del Mandato Británico, consideraba que había que combatirlo mediante ataques a sus fuerzas militares.
En 1942, al ser abatido por los británicos Abraham Ster, el LEHI dejó de operar por unos meses hasta que Shamir, junto a otros dos compañeros, lo reactivó, siendo uno de sus máximos dirigentes hasta que fue arrestado el 2 de agosto de 1946 y deportado a Eritrea, donde permaneció detenido hasta que logró escapar a territorios coloniales franceses en enero de 1947.
Al establecerse el Estado de Israel, se radicó en el mismo, y concluida la Guerra de la Independencia, trabajó en diversas tareas, hasta que al reorganizase el Mossad, en 1955 se integró a su planta hasta fines de 1965.
En 1969 Shamir se afilia al partido político Jerut, liderado por Menajem Begin, que junto con el partido político de los Sionistas Generales habían conformado GAJAL. En 1973, ya integrado a la conducción del partido, es electo miembro de la Knesset (Parlamento israelí), cargo para el que es reelecto a mediados de 1977, cuando partidos menores se unen con GAJAL y conforman el Likud. En esas elecciones obtiene la primera minoría, por lo que Menajem Begin es designado primer ministro e Isaac Shamir presidente de la Knesset.
En 1980, Begin lo designa ministro de Relaciones Exteriores, y en 1983, al renunciar Begin, el Likud lo designa para ser el primer ministro, cargo que mantiene hasta las elecciones de 1984, donde al perder la elección, que gana Avodá (el partido laborista israelí), ambos partidos aceptan integrar un gobierno de coalición. Shimon Peres, líder laborista, ocupó el cargo de primer ministro y él, Shamnir, era el viceprimer ministro hasta octubre de 1986, fecha en la que se intercambiaron los cargos.
Tras la elección de 1988 se mantiene la coalición entre los partidos Likud y Avodá, con Isqaac Shamair como primer ministro. En marzo de 1990, esa coalición se rompe y Shamir estableció otro gabinete de coalición entre el Likud y diversos partidos de extrema derecha y religiosos que perdura hasta junio de 1992, cuando Avodá gana las elecciones y el laborista Isaac Rabin lo sucede como primer ministro. En el Likud se mantiene como líder hasta marzo de 1993 en que es sucedido por Benjamín Netanyahu.
Considerado un “duro” en todo lo relacionado con los palestinos, en especial en todo lo que tuviera que ver con la devolución de los territorios de Yehuda y Shombron, la llamada Cisjordania, las alturas del Golán y la Franja de Gaza, durante la primera Guerra del Golfo, enero y febrero de 1991 no respondió a los ataques misilísticos iraquíes que cayeron en territorio israelí.
Durante sus mandatos como primer ministro, se restablecieron las relaciones diplomáticas entre Israel y varios países de África y Asia; continuó los esfuerzos por él iniciados a fines de la década del ‘60, para que los judíos soviéticos pudieran salir de la URSS.
En mayo de 1991, Shamir ordenó la “Operación Shlomó” el urgente traslado aéreo de catorce mil judíos etíopes.
Isaac Shamir contrajo enlace con Shulamit en 1944, con quien tuvo dos hijos; Yair Shamir, Guilda Diamant, y retirado de la vida política activa, fue galardonado en 2001 con el Premio Israel por sus logros y contribuciones al Estado de Israel y su sociedad; y en el 2005 fue votado como la 29ª personalidad israelí más importante de todos los tiempos, hasta ese momento.
Afectado por la enfermedad de Alzheimer, pasó los últimos años de su vida internado en un hogar de ancianos de Tel Aviv, donde falleció, a la edad de 96 años, el 30 de junio de 2012.