Nació el 17 de enero de 1658, en Worms, Rhineland, y su padre era Joseph Josel Wertheimer, un hombre letrado y miembro del liderazgo judío local. Samson tenía entrenamiento rabínico en yeshivas, tanto en su hogar como en Frankfurt am Main. Durante toda su vida, aunque era principalmente un empresario, fue consultado sobre temas de ley religiosa. También dejó atrás una colección de sermones religiosos que había predicado.
Wertheimer proveyó a la corte del Emperador austríaco Leopoldo I (1640-1705) grandes sumas de dinero para que luche en la Guerra de la Sucesión Española y en la Guerra Turca. Su rol también involucraba encontrar nuevas fuentes de ingresos a la corte. En su caso propuso la expansión de la industria salera del país para aumentar sus exportaciones.