Itongadol/Agencia AJN (Por Daniel Berliner, desde Israel).- La profesora de Farmacología e Ingeniería Biomédica Ronit Satchi-Fainaro, directora del Instituto de Ciencias Médicas «Gray» y el Centro de Investigación de la Biología del Cáncer de la Universidad de Tel Aviv, recibió en su despacho a Itongadol para conversar sobre los últimos avances que podrían conducir a un tratamiento eficaz para evitar que células cancerosas se propaguen mortalmente al cerebro.
“Encontramos que el 100% de las células de cáncer de mama que llegan al cerebro tienen inactivación del gen p53. Cuando esas células llegan al cerebro, aumenta una enzima llamada SCD1, que fabrica grasas necesarias para que las células cancerosas puedan crecer y multiplicarse”, explicó Ronit Satchi-Fainaro. Y, a partir de ese descubrimiento, están trabajando en bloquear la SCD1 para impedir que las células cancerosas puedan desarrollarse en el cerebro.
Además, destacó su lugar de trabajo como un ejemplo de convivencia pacífica y colaborativa: “Quiero que continúe el ambiente multicultural e internacional que tenemos aquí, en el laboratorio. Aquí tenemos judíos, cristianos, musulmanes y de otras religiones que no hay en Israel… Todos están en armonía”.
— ¿Cómo está organizado el Centro de Investigación de la Biología del Cáncer y qué importancia tiene el trabajo interdisciplinario para sus investigaciones?
— El Centro de Investigación de la Biología del Cáncer incluye a todo el campus; es decir, a las nueve facultades. A cualquiera que investigue el cáncer, ya sea desde la perspectiva de la medicina, ciencias biológicas, química, ingeniería, psicología e incluso arquitectura e informática. Mi laboratorio cuenta con 30 personas de diversas disciplinas: medicina, biología, química, ingeniería e informática. De hecho, muchos provienen de diferentes ramas de la ingeniería, ya que imprimimos modelos de cáncer en 3D. Todo esto se realiza con 18 hospitales afiliados a nuestra facultad, lo que permite trabajar no solo con oncólogos, sino también con cirujanos, radiólogos y patólogos, que observan desde diferentes direcciones y facilitan lograr colaboraciones extraordinarias.
— ¿Qué sucedió aquí durante la guerra? ¿Trabajaron?
— Sí, sin duda. Trabajamos durante toda la guerra, y ciertamente cada vez que había una alarma, bajábamos corriendo los siete pisos hasta el sótano. Hay aquí gente de muchísimos países y todos se quedaron. Incluso quienes no podían llegar al laboratorio, hacían en casa los análisis que les enviaban. Son gente increíble, de verdad. Muy dedicados. Pero fue difícil…
— ¿Ahora trabajan con otros países como antes de la guerra o es diferente?
— En general, muchas cosas se mantuvieron igual a nivel personal porque cuando llevás años de cooperación, es muy difícil desestabilizarlo, pero al mismo tiempo, crear nuevos vínculos es más difícil. También hubo casos menos agradables, como cuando a gente le cancelaron disertaciones o la excluyeron de consorcios o fondos que invierten en investigación o startups surgidas de la investigación universitaria, de donde surge toda la innovación en biotecnología, por la que Israel es tan conocido. Es cada vez más difícil crear vínculos cuando la situación geopolítica es tan compleja. Es muy triste…
— ¿Es optimista de cara al futuro, de volver a trabajar como antes?
— Quiero ser optimista porque, de lo contrario, sería muy difícil avanzar… Debemos lograr un cambio en el país y en nuestros vecinos, encontrar una solución política, porque es el único país que tenemos. Otros tienen 20 países de todo tipo… Incluso si nos fuéramos, al final querríamos volver… Viví la mitad de mi vidaen el extranjero -crecí en Venezuela e hice mi doctorado en Inglaterra y el posdoctorado en Boston, Estados Unidos- y este sigue siendo el lugar donde más quiero estar. Por eso lucharé por que este sea un buen lugar para vivir. No quiero que mis hijos vivan en otro lado… Y quiero que continúe el ambiente multicultural e internacional que tenemos aquí, en el laboratorio. Aquí tenemos judíos, cristianos, musulmanes y de otras religiones que no hay en Israel… Todos están en armonía, pero es un microcosmos y queremos que así sea todo el ecosistema… Lo mismo pasa en Haifa, en el Technion, y en Beer Sheba porque esto es el Medio Oriente… No digo que no hubo crisis, por supuesto que el 7 de Octubre hubo una crisis muy grande, incluso en el marco de las relaciones de personas que trabajaban juntas… Creo que hay una brecha muy grande entre lo que pasa entre la gente y lo que pasa arriba, en los gobiernos, y hay que cerrarla. Estoy segura de que si hablan con los pueblos libanés, iraní y gazatí, no están con el terrorismo y escucharán la misma respuesta: en general, todos quieren vivir y trabajar juntos, funcionar y que haya un futuro mejor para nuestros chicos… Creo que a algunos laboratorios que son menos internacionales que el nuestro ahora les resulta aún más difícil atraer a gente del extranjero, y las conexiones internacionales son importantísimas para el conocimiento, la financiación, las cooperaciones… Para todo…
— Su trabajo trata sobre cómo el cáncer de mama puede afectar al cerebro…
— Antes que nada, una de las investigaciones más importantes de mi laboratorio es sobre las interacciones entre las células cancerosas y el microambiente. Observamos en forma general la relación con este huésped tan indeseable al que albergamos. Vi que el cáncer de mama, el melanoma de piel y el cáncer de pulmón tienen un porcentaje muy alto de metástasis cerebrales y eso me encendió una luz roja. Si me dijesen que hacen metástasis en el hígado y los pulmones, tendría sentido: son los órganos responsables de eliminar los desechos del cuerpo. Pero la del cerebro tiene un porcentaje muy alto, del 60%, y no entendíamos por qué sucede esto. ¿Por qué la barrera hematoencefálica permite que esas células, que no deberían estar ahí, atraviesen los vasos sanguíneos y entren al cerebro? Esa fue la primera pregunta. Y la segunda fue: ¿qué sucede en el cerebro, que es un entorno hostil, muy diferente al del seno, que es muy adiposo? Si observamos el melanoma, es muy elástico, está expuesto al sol; es muy diferente al cerebro. Lo mismo ocurre con los pulmones; la composición celular es muy diferente: en el cerebro tenemos neuronas, la microglía, astrocitos y todo tipo de células que no existen en otros órganos… Queríamos entender por qué, una vez que llegan allí, sobreviven.
— ¿Y ahora en qué instancia están?
— Hoy sabemos que se dirigen al cerebro con una alta proporcionalidad y una vez que están allí, son fatales: eso mata al paciente. Es muy difícil encontrarle una solución, pero durante muchos años intentamos comprenderlo en cooperación con el profesor Uri Ben David, y lo lindo es que somos complementarios: ellos comprueban la haploidía, la inmutabilidad del genoma, y lo que él descubrió es que en el cáncer de mama primario, que es cuando todavía está en la mama, hay una pérdida en el cromosoma 17, que tiene un pequeño brazo donde se encuentra el gen p53, llamado «el guardián del genoma», que es como un contralor político: hace una inspección y si algo está mal, le dice a la célula: «suicidate». Debería identificarlo, pero cuando no está o está inactivo, básicamente nadie le dice a la célula que se suicide, o al menos, él no. Así que la célula cancerosa empieza a dividirse más y más y más porque nadie le dice que se detenga, y entonces se vuelve inmortal. Lo que hallaron en lo de Uri es que en el cáncer de mama primario, cuando el p53 no está bien, hay un porcentaje muy alto de que haga metástasis en el cerebro. Entonces, Uri y yo nos sentamos y le dije: «¿Pero por qué en el cerebro y por qué se llevan bien?». Nos pusimos a ver y lo que encontramos es que el 100% de las células de cáncer de mama que llegan al cerebro tienen inactivación del p53, pero eso no era suficiente porque: «¿por qué se llevan bien allí?». Así que notamos que tenía que haber un segundo acontecimiento, lo que en biología se llama «letalidad sintética», que dos cosas suceden y eso es letal. Entonces, ¿qué pasaba? En el primario disminuye el p53 y en el cerebro aumenta la SCD1. Es una proteína enzimática que sintetiza, crea ácidos grasos, y para eso necesita «bloques de construcción» como el glutamato, el palmitato y todos aquellos a partir de los cuales se crean los ácidos grasos. Así que no es suficiente con que la enzima aumente, necesita con qué trabajar, así que los astrocitos del cerebro, cuando ven células cancerosas junto a ellos, comienzan a secretar esos bloques de construcción. Entonces, el cerebro es un entorno donde tiene todos los bloques de construcción: palmitato, glutamato, todo eso, y luego la SCD1 los toma, los convierte en ácido graso y entonces la célula cancerosa se divide, crece y básicamente invade nuestro cerebro, se apodera de él y de eso morimos. Así que ese es el fenómeno… Ahora que entendimos por qué llegan al cerebro y cómo sobreviven, dijimos: ¿qué hacemos ahora? Lo publicamos y dijimos: primero, en aplicación clínica, esto significa que en el cáncer de mama primario se puede verificar si hay una inactivación del p53, y si es así, entonces, antes que nada, no quiero mandar a estas pacientes a que les hagan una resonancia magnética de cerebro porque puede ser que ya han comenzado a llegar allí esas células y entonces conviene tratarlas temprano, sin esperar a que terminen en el cerebro. Así que hoy no mandamos a hacer una resonancia magnética de cerebro cuando hay un tumor de mama primario. Pero es necesario examinarlo para ver el p53… Segundo: si tenemos la opción entre un medicamento para el cáncer de mama que penetra la barrera hematoencefálica que lleva al cerebro o no, si no hay metástasis en el cerebro y no tenemos una razón para hacerlo, si no la vimos en la resonancia magnética o directamente no hicimos una, por lo general no los damos porque queremos evitar toxicidad en el cerebro. Es un órgano muy importante para nosotros… Y entonces, lo que decimos es: en los casos que el p53 está inactivado en el primario y existe la posibilidad de que sea mandado al cerebro, denles medicamentos que penetren el cerebro. Esto significa que si muchas de ellas tienen un HER2 positivo, que es un marcador del cáncer de mama que muestra su agresividad, hacen más metástasis en el cerebro. Así que justamente tenemos la opción entre el fármaco trastuzumab, el Herceptin, que no penetra el cerebro, demos la que sí penetra y bloquea el HER2 porque existe la posibilidad de que (las células cancerosas) lleguen al cerebro, y así evitaré su avance. Y la más importante es la tercera aplicación, en la que estamos trabajando porque vimos que la SCD1, esa proteína, esa enzima, aumenta mucho cuando (las células cancerosas) llegan al cerebro: estamos creando un inhibidor. En el artículo que publicamos en Nature Genetics mostramos que en formas moleculares… Es decir, hicimos un CRISPR (-Cas9, la tecnología de edición del genoma que ganó un) premio Nobel, que es desactivar el gen y ver si eso lo previene, y mostramos que realmente previene las metástasis cerebrales. La pregunta es si lo inhibe, si inhibe su crecimiento en el cerebro… Estamos trabajando en crear nuevos inhibidores e insertarlos en partículas que puedan penetrar la barrera hematoencefálica y llevar la carga que actuará allí… Cuando publicamos el artículo, nos contactó una empresa llamada Galmed, que también trabaja en Israel. Ellos tienen un inhibidor de la SCD1 con el que han alcanzado la fase tres de los ensayos clínicos, no para el cáncer, sino para el hígado graso. Entonces nos dijeron: «Es muy interesante. Ya tenemos una sustancia en humanos». Para nosotros es genial probar si su sustancia inhibe las metástasis cerebrales porque ya estuvo en fase uno y no es tóxico, es seguro para usar, así que eso nos hace avanzar mucho: ya no necesitamos sintetizar una nueva sustancia y desarrollarla. Firmaron un contrato conmigo y Uri Ben David a través de Ramot (la empresa de transferencia de tecnología de la universidad). Todavía no es un medicamento aprobado, pero es algo que está muy avanzado… Empezamos este contrato el 1° de julio. Y no son solo ellos: J&J (Johnson & Johnson) también ha estado trabajando en otro inhibidor, para el Parkinson…
— ¿Y cuál sería la relación?
— No lo sabemos… Creemos que tiene relación con la SCD1 y cómo sobrevive en el cerebro y que por eso hay que inhibirla. Ellos detuvieron el ensayo clínico en la fase dos y creemos que podría deberse a que no lograron penetrar al cerebro, así que intentaremos llevar esos fármacos al cerebro… Por esto es que hay que hablar con la gente y la cooperación es tan importante… Ellos trabajaron en otra cosa, Parkinson e hígado graso, y nosotros en metástasis, pero podría ser que el mecanismo común sea que estas tres enfermedades necesitan ácidos grasos y si inhibimos eso, no permitiremos que la enfermedad progrese porque no le daremos el alimento que necesita…
— ¿Cómo empezó a investigar la metástasis en el cerebro?
— Empezamos la investigación por observación. Hace 10 años vimos y empezamos a trabajar sobre la pregunta de por qué esos tres tumores hacen metástasis en el cerebro. Ya hemos respondido varias de las preguntas en general y seguimos trabajando para ver si tienen un denominador común. ¿Acaso hay algo en este proceso? Si entendemos el proceso y lo inhibimos, podremos prevenir que llegue y no solo tratarlo porque eso ya es demasiado tarde, (las células cancerosas) ya están en el cerebro, y es difícil. Aún podemos ayudar, pero creo que si logramos evitar que lleguen, esa sería la intervención más importante después de la cirugía inicial porque si detectamos a tiempo el tumor, hay posibilidad de extirpar el cáncer de mama primario, el melanoma y el cáncer de pulmón, pero si tuviera algún tratamiento complementario que impida la llegada al cerebro, seríamos felices.
— ¿Cómo ve el futuro?
— Si solo dependiera de nuestro trabajo desde el descubrimiento hasta el fármaco, los ensayos clínicos y su aprobación… Les enseño farmacología a estudiantes de Medicina. Soy la coordinadora del curso de Introducción a la Farmacología. Lleva entre 10 y 15 años desarrollar un fármaco desde el principio, desde la identificación del objetivo -en este caso. la SCD1- hasta su aprobación. Cuesta 2.600 millones de dólares. Todo el proceso requiere de una empresa. Se necesita otra que ponga el dinero al final. No es una pequeña inversión… Así que es un proceso largo y el índice de fracasos es tremendo. ¿Qué porcentaje llega hasta el final? En el mejor de los casos, solo el 5% de los ensayos clínicos en oncología es aprobado… Pero lo que ha ocurrido aquí es tremendamente interesante: fue mucho más fácil para nosotros. Nos ahorramos años de trabajo y existe la posibilidad de que podamos llegar muy rápidamente a los ensayos clínicos.
— ¿Los organoides, órganos humanos en miniatura creados en laboratorio a partir de células madre, y la inteligencia artificial (IA) forman parte de su trabajo?
— Usamos IA y producimos organoides, pero también modelos más sofisticados que los incluyen, así es como de la forma en que se organizanlas células; por lo general, un tipo de célula que se organiza como una espora tridimensional, lo cual ya representa una gran ventaja en comparación con las células bidimensionales cultivadas en plástico, que es rígido. Eso cambia sus propiedades y es muy diferente cómo esas células responden a los fármacos y mueren. Lo que sucede después de poner especialmente células cancerosas bidimensionales en una bañera y sumergirlas en una sustancia es muy diferente a cuando son tridimensionales, y por supuesto, a todas las células del microambiente. Entonces, en el laboratorio estamos realizando un ensayo clínico con 80 enfermos de diferentes tipos de cáncer del hospital Sheba. El día de la cirugía, tomamos de cada uno un trozo del tumor y sangre y lo convertimos en una espora de células. Convertimos el tejido en una suspensión celular y la ponemos en una impresora 3D. Es decir que imprimimos unos 200 minitumores, verdaderos avatares, de cada uno, pero lo imprimimos junto con el vaso sanguíneo. Lo significativo de esto es que ahora puedo tomar sangre del paciente, que es compatible con esa misma persona, y no del banco de sangre. Allí hay un sistema inmunológico… Entonces los conectamos a una bomba peristáltica y les infundimos la sangre del paciente y también el medicamento. Ahora puedo probar 20 tratamientos diferentes y también combinaciones, cócteles de diferentes medicamentos… En oncología usamos muchas combinaciones y entonces puedo hacer una terapia personalizada… Así es como probamos el inhibidor de la SCD1, por ejemplo… Lo probamos solo y con diferentes combinaciones de tratamientos para el cáncer de mama y vemos si puedo predecir si funcionará bien y cuál de los tratamientos será el mejor. No son solo organoides porque también imprimimos el vaso sanguíneo en su interior. Además, observamos la cinética a lo largo del tiempo. Por esto es un modelo en cuatro dimensiones: la cuarta dimensión es la dimensión del tiempo. No se trata solo del ancho y el largo… Y así podemos obtener en dos semanas una respuesta sobre qué tratamientos funcionan. Esto significa que es incluso antes de que el paciente reciba tratamiento después de la cirugía, que generalmente empieza después de cuatro a seis semanas… La ventaja de esto es saber qué funcionará, pero también qué no. Esto es muy importante porque ahora puedo ahorrar seis meses de tratamientos muy costosos, que causan efectos secundarios, para recién después descubrir que no funcionaron… Ahora bien, ¿cómo tenemos la validación de que esta tecnología funciona? Este ensayo clínico lo hacemos con mi socia, Ronnie Shapira, y muchos médicos que ayudan: cirujanos, patólogos y mucha gente de Sheba. Hoy también trabajamos con Ichilov, Hadassah, Beilinson y más, pero los 80 pacientes con los que comenzamos están en Sheba y los continuamos monitoreando. El paciente recibe un solo medicamento, no es como con los avatares, así que esperamos, monitoreamos, hacemos un seguimiento y, luego, verificamos qué pasó a las dos semanas, a los seis meses, si funcionó o no. Y si hay una correlación, una congruencia con ese resultado, si hay una correspondencia, eso le da validación a nuestra plataforma. Ya tenemos validación en muchísimos pacientes, tanto de lo que no funcionó como de lo que sí. Tanto los resultados negativos como los positivos son importantes, pero ahora no estamos haciendo solo eso, lo estamos usando para una terapia personalizada. Así como probamos el inhibidor de SCD 1, ahora lo probaré en las metástasis y tal vez en otros tipos de cáncer. Veremos si funciona… Pero al mismo tiempo, estamos trabajando con compañías biotecnológicas y farmacéuticas para desarrollar sustancias realmente nuevas y probarlas. Y así, si -por ejemplo- tengo 10 anticuerpos para un objetivo, quiero elegir al mejor. Entonces, lo que haré es probar los 10. Con el que funcione mejor le diré a la compañía: «Ahora, vayan adelante con este para un ensayo clínico». Porque no se puede continuar con las 10 sustancias… Entonces, desde la predicción de cuál es el mejor puedo ahorrar mucho dinero, tiempo, errores… Una segunda opción es que ya hay un medicamento preparado y quiero saber qué indicación darle para probarlo en varios tipos de cáncer y no solo en el de mama. Ahora probaré el inhibidor de la SCD1 en metástasis cerebrales de pulmón. Quizá también funcione allí… No existirá un tratamiento que funcione para los más de 300 tipos de cáncer, pero tratamos de que haya un tratamiento personalizado que se ajuste con precisión a un paciente específico, y si no, a un tumor específico.
— Eso cuesta mucho dinero…
— Así es y por eso contamos con una importante subvención con la que trabajamos durante cinco años. Aprendimos mucho de eso y, gracias a la terapia personalizada, he encontrado un «target» y veremos si funciona. Así como hice con los fenómenos recurrentes de tres tipos diferentes de cáncer que hacían metástasis en el cerebro, veamos si el mismo «target» no solo se encuentra en el cáncer de mama, sino también en el melanoma. Entonces, extiendo la misma solución, el mismo tratamiento. Quizá pueda usarlo para varios tipos de cáncer. Me basta con identificar con tintura la histología, la patología o la secuenciación, hacer algún tipo de prueba, ver si funciona y, en tal caso, implementarlo.