Franz Werfel fue el primero de los tres hijos de Rudolf Werfel y Albine Kussi. Rudolf era dueño de una empresa de fabricación de guantes con éxito. Franz se dejó guiar en gran medida por una institutriz católica llamada Bárbara, que lo llevó a visitar la iglesia y la sinagoga. Así, esarrolló una afinidad temprana al catolicismo y, en general, estaba fascinado con la experiencia religiosa.
En 1911, a los 21 años, Werfel publicó su primer libro, una colección de poesía llamada «Weltfreund» (el amante Mundial). Ese mismo año, comenzó su período de servicio obligatorio en el ejército austro-húngaro.
Después del ejército, Werfel se trasladó a Leipzig, donde comenzó a trabajar como editor de literatura de vanguardia para el alemán Kurt Wolff. Allí conoció a escritores como Martin Buber, Else Lasker-Schuller y Rainer-Maria Rilke, y participó en la organización de actividades pacifistas. Sin embargo, ello no le evitó ser llamado a servir en la Primera Guerra Mundial.
Fue en 1918 cuando conoció a Alma Mahler Werfel, quien era abiertamente antisemita, pero ella también estaba enamorada de él, y su relación continuó por el resto de la vida de Werfel.
Werfel fue introducido en tema armenio por un encuentro casual en Damasco, y el resultado fue un best-seller sobre la campaña de los turcos en 1915. Describió el libro para el público diciendo que «uno de los pueblos más antiguos y venerables del mundo había sido destruido, asesinado, casi exterminado… por sus propios compatriotas».
«Los Cuarenta Días» fue uno de los primeros libros consignados a las hogueras por los nazis, y se rechazó la solicitud de Werfel para unirse a la Organización del Tercer Reich de autores alemanes. Werfel y Mahler huyeron a Austria en 1938, y emigraron de contrabando de Europa con otros escritores gracias el periodista-rescatador estadounidense Varian Fry.
Los últimos años de Werfel se dedicaron a escribir una serie de obras que tratan de religión, en particular, la tensión que existió hasta su muerte entre su origen judío y su afinidad espiritual con el catolicismo.
Franz Werfel murió el 26 de agosto de 1945, a los 54 años.