En 1924 los Myerson se trasladaron a Jerusalem y Golda comenzó a desempeñar una serie de cargos como funcionaria de la Histadrut Confederación General de Trabajadores -, pasando a ser miembro de su «círculo interno». A lo largo de las siguientes tres décadas Golda Meir fue activa en la Histadrut, primero en los programas gremiales y de bienestar, luego en la organización sionista laborista y la recaudación de fondos en el exterior, y más tarde en cargos políticos. Fue nombrada jefe de la sección política de la Histadrut destinada a emplear el creciente poder de la Histadrut para promover objetivos sionistas tales como la inmigración judía irrestricta.
Cuando, en 1946, la mayor parte de los altos líderes de la comunidad judía fueron detenidos por las autoridades británicas, Golda Meir reemplazó a Moshé Sharett como titular interina del departamento político de la Agencia Judía hasta el establecimiento del Estado en 1948. De ahí en adelante se desempeñó tanto en la política sionista laborista interna como en los esfuerzos diplomáticos, incluyendo su encuentro secreto, sin éxito, con el rey Abdula de Jordania en vísperas de la invasión árabe a Israel en 1948, en un intento para lograr un acuerdo y evitar la guerra.
En junio de 1948 Golda Meir fue nombrada primera embajadora de Israel en la Unión Soviética, cargo que cumplió durante menos de un año. Fue electa miembro de la Knéset en las elecciones de 1949 y sirvió como ministra del Trabajo y Seguro Nacional entre 1949 y 1956 años de intranquilidad social y de una alta tasa de desempleo, causados por la inmigración masiva. Implementó políticas de bienestar social, proporcionó vivienda subsidiada a los inmigrantes y orquestó su integración en la fuerza laboral del país.
Durante la siguiente década (1956-66), Golda Meir ejerció como ministra de Relaciones Exteriores. Inició la política israelí de cooperación con las recién independizadas naciones africanas, introduciendo un programa de cooperación basado en la experiencia de desarrollo de Israel, que continúa hasta el día de hoy. Al mismo tiempo, se esforzó por cimentar las relaciones con Estados Unidos y estableció relaciones bilaterales con los países de América Latina. Entre 1966 y 1968 fue secretaria general de Mapai y luego del recién creado «Alineamiento» (formado por tres facciones laboristas).
Después del fallecimiento del Primer Ministro Leví Eshkol en 1969, Golda Meir la «candidata de consenso» fue electa para sucederle. En las elecciones de octubre de 1969, condujo a su partido a la victoria.
Poco después de haber asumido el cargo, la Guerra de Desgaste acciones militares esporádicas a lo largo del Canal de Suez que aumentaron hasta convertirse en una guerra a escala total concluyó con un acuerdo de cese de fuego con Egipto. A pesar de que el cese de fuego fue roto en repetidas oportunidades por el avance de misiles egipcios en el frente del Canal de Suez, trajo un período de tres años de tranquilidad, que se rompió recién en octubre de 1973 con la Guerra de Yom Kipur.
Como Primer Ministro, Golda Meir concentró gran parte de sus energías en el frente diplomático mezclando diestramente la diplomacia personal con el hábil manejo de los medios de comunicación. Dotada de una voluntad de acero, una cálida personalidad y una imagen de abuela, una retórica simple, pero muy efectiva y una «lista de compras», Golda Meir solicitó con éxito ayuda financiera y militar en cantidades sin precedentes.
Golda Meir demostró un fuerte liderazgo durante el sorpresivo ataque de la guerra de Yom Kipur, asegurando un envío aéreo de armas estadounidenses y manteniéndose firme en los términos de las negociaciones de separación de fuerzas y la rápida devolución de prisioneros de guerra. A pesar de que la Comisión Agranat la exoneró de la responsabilidad directa por la falta de preparación de Israel para la guerra, y de haber llevado a su partido al triunfo en las elecciones de diciembre de 1973, Golda Meir respondió a lo que consideró que era «el deseo del pueblo» y renunció a su cargo a mediados de 1974. Se retiró de la vida pública y comenzó a escribir sus memorias, pero estuvo presente en la Knéset para saludar al presidente egipcio Anwar Sadat en su visita histórica a Jerusalem en noviembre de 1977.
Golda Meir falleció el 8 de diciembre de 1978, a los 80 años de edad.